背景
胶质母细胞瘤（GBM）是成人常见的中枢神经系统恶性肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的25-40%。GBM治疗十分困难，预后极差，未经治疗的中位总生存期小于3个月，单独手术的中位生存期小于6个月。鉴于GBM 生长的高度侵袭性和神经系统的独特性，手术完全切除十分困难。目前，标准治疗主要以肿瘤组织最大限度的安全切除为主，结合放射治疗及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗。但标准治疗后的中位生存期也仅为14.6个月。
硼中子俘获治疗（BNCT）是一种新型的粒子放射治疗手段，主要用于颅内及头颈部恶性肿瘤。其原理是利用中子与非放射性同位素硼-10之间的核反应来选择性杀死肿瘤细胞。由于BNCT对正常组织的剂量较小，因此有望对常规放疗后复发的实体瘤进行再照射治疗。当前，临床研究报道了BNCT在少数难治性恶性肿瘤中的生存期改善和安全性。但是，这些研究并没有提及治疗后的生活质量和日常生活活动能力（ADL）情况，也没有关于肿瘤局部控制的长期影像学评价信息。基于此，本文报道1例术后复发GBM病例，该患者曾接受常规放疗（60 Gy）和替莫唑胺的标准治疗。BNCT后，患者实现5年以上长生存且保持较好的生活质量。同时本文描述了患者使用磁共振成像（MRI）进行影像学评价的情况。
案例
1例59岁的男性患者在出现语言障碍后，通过头部CT和MRI诊断为左颞叶脑瘤，采用开颅手术切除肿瘤。该患者病理诊断为胶质母细胞瘤(WHO IV级)，由于年代较早，未进行IDH基因突变检测和MGMT基因甲基化检测。术后，患者接受常规放疗(60Gy，分30次)，以及42天的替莫唑胺（140 mg）辅助化疗。治疗后，患者仍有轻度失语症，可以简单沟通和在家生活。术后3个月，患者被检测到局部肿瘤再生，并诊断为肿瘤复发，后被转至筑波大学附属医院进行BNCT治疗。患者在照射后出现3天发热的情况，这是一种急性不良反应，可自行消退。
在第一次手术后，患者可以在没有医生或护理的帮助下居家生活，但在BNCT 1个月后，他因行走功能障碍而住院治疗。随后，患者出现放射性脑坏死，采用贝伐单抗治疗。4年6个月（54个月）后，患者被诊断为肿瘤复发，5年2个月（62个月）后，因原发性疾病，患者病情持续恶化。自最初诊断以来，患者生存期为5年零8个月（68个月）。期间，患者可以居家生活直至死亡。
BNCT治疗过程
在BNCT前进行18F-BPA-PET诊断，以确认BPA在肿瘤和正常组织中的分布情况，当肿瘤组织中的药物浓度为周围正常组织的3倍时，可以使用BNCT治疗。在这种情况下，通过模拟正常大脑中的最大剂量，提前计算出照射剂量，如表1所示。在治疗当天，在预定照射时间前1小时给予BPA 250mg/kg，并在照射开始时停止给药。照射时间为90分钟。血液中硼浓度平均值为14.0 ppm。
影像学评价
随访期间，从BNCT治疗前开始，每3-4个月进行一次MRI扫描，BNCT前的图像显示左颞叶手术伤口边缘的对比强化病变，如图3a所示。在 BNCT 后一周的对比增强 MRI 上，术区强化增加，但很难从这些图像中辨别这是由于治疗还是肿瘤（图 3b）。
(a)BNCT前一天。(b)BNCT后一周。(c)BNCT后1个月。(d)BNCT后3个月。(e)BNCT后6个月，患者出现了强化病变，考虑复发或者放射性坏死。(f)BNCT后8个月，确诊为放射性坏死，并进行手术切除。(g)BNCT后12个月。(h)BNCT后18个月。(i)BNCT后24个月。(j)BNCT后30个月。(k)BNCT后36个月。(l)BNCT后48个月。(m)BNCT后51个月。出现强化病变。(n)BNCT后54个月。(o)BNCT后58个月。
讨论
GBM是中枢神经系统最常见和最具侵袭性的原发肿瘤，预后差，中位生存期仅为14.6个月。约90%的GBM患者在标准治疗后2年内复发，再次手术、再放疗和进一步的药物治疗很少有效。Park等人根据一般情况、肿瘤大小、年龄和复发时间将复发后再次手术的病例分为良好、中等和较差预后，并追踪再次手术后的生存率，中位生存期分别为10.8个月、4.5个月和1.0个月，预后良好的患者生存时间超过10个月。关于复发后的再放射治疗，Combs等人报道了中位生存期为10个月，但仅限于一般情况良好和肿瘤较小的患者。
本个案中的患者肿瘤较大，被归类为中度风险。复发时再次手术和再放疗效果较差，因此，我们在患者肿瘤复发后选择BNCT为治疗方案。在日本，加速器中子源和硼药已经获批上市应用，使得各类浅表肿瘤的BNCT治疗成为可能，特别为标准治疗后复发的难治性肿瘤提供新选择。
在使用BNCT治疗脑肿瘤时，Kageji等人报道了单独使用BNCT治疗23例新发GBM患者的生存情况，中位生存期（MST）为19.5个月。1项BNCT治疗原发性GBM的临床研究显示，术中BNCT组（TTP:12.0个月）和外照射BNCT组之间的肿瘤进展时间（TTP:11.9个月）没有显著差异。所有患者的TTP中位数为25.7个月。只有1例4级GBM患者出现需要手术治疗的脑肿胀，没有其他3级或以上级别的不良反应。BNCT治疗新发GBM有良好的生存率，且不良反应在可接受范围内。
Miyatake等人报道了19例复发性GBM患者接受BNCT后，中位生存期（MST）为9.6个月。在瑞典1项BNCT治疗12例复发性GBM患者的临床研究中，BNCT后患者的MST为8.7个月，新发GBM患者的MST为22.2个月。关于BNCT治疗GBM的临床研究如表二所示，这些报告表明BNCT是复发GBM的有效治疗方式，但必须认真监测其潜在的不良反应。
放疗是GBM治疗中最重要的辅助手段，根据多个大规模多中心临床试验报告，推荐总照射剂量为60 Gy，分割30次。脑组织放射耐受剂量（TD5/5）为60 Gy。一般而言，GBM患者生存期较短，晚期反应通常不作为优先考虑。然而在BNCT后，患者获得较长的生存期，需要长期随访和定期影像检查，以监测放射性脑坏死、放射性皮炎等不良反应，而这些可能是再程放疗的迟发副作用。
放射性脑坏死一般采取皮质类固醇和抗血管生成药物，以及手术切除。有研究发现，抗血管生成药物（贝伐单抗）可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）发挥治疗放射性脑坏死的作用。在本研究中，贝伐单抗自BNCT后就开始使用，直至治疗结束。根据既往报道，通常BNCT后12个月内患者出现放射性脑坏死。在本研究中，患者BNCT后1个月和8个月出现脑坏死，但此后，影像学上未见明显放射性脑坏死特征。由于疾病和治疗的影响，GBM患者通常日常生活能力（ADL）较差。但本研究的患者，能够长时间保持日常生活能力(ADL），可以在家进行日常活动。患者肿瘤复发后，BNCT实现了4年6个月（54个月）的局部肿瘤控制，使患者居家生活达到5年8个月（68个月）。在本研究中，该例患者肿瘤局部控制良好，长期未见复发，生存期高于以往BNCT案例。并且，BNCT的高安全性使得患者长时间保持日常活动能力（ADL），能够居家生活，这些是本研究的关键。
结论
本例个案表明，如果能够克服放射性皮炎和脑坏死等不良反应，BNCT是治疗复发性GBM的有效手段，且可以长期保持日常生活能力（ADL）。
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